复旦大学附属华山医院心内科  戴瑞鸿

摘自《中国医学论坛报》2006年1月5日文章

        在中西医结合治疗冠心病的探索中，芳香温通治疗侧重于血管壁的作用和保护，理论和实践不断完善，其代表药物麝香保心丸是根据这一理论和组方原则，严格按照现代药理学的标准研制而成的中成药，临床应用于治疗心肌缺血引起的胸闷、心绞痛、心肌梗死等疾病，以其疗效确切、安全经济而获得认可。

        在早期的临床对照研究中，通过心绞痛症状、缺血性心电图的表现、运动平板试验治疗等证实了其快速改善心肌缺血效果显著1。并且，大量的动物和人体的研究显示：麝香保心丸具有扩张冠状动脉1、减少心梗面积2、预防心室重构3等作用支持其临床疗效，现仅就近年研究进展和临床经验综述如下：

        【作用机理研究】1 促进治疗性血管新生作用治疗性血管新生既通过某些药物的作用，促进缺血心肌部位的血管生长因子的表达和释放，或上调相关受体，最终形成有供血能力的小血管，在已经阻塞或狭窄的冠状动脉周围，组成新的旁路循环，从而改善心肌的缺血状态。也可以形象地称它为“药物促进人体的自身搭桥”。研究发现，麝香保心丸具有较明显的促血管生成活性，能促进微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构，增加心肌血管面密度，它促血管生成的机理与其能使内皮细胞表达并释放促血管生长因子有关。 1.1 麝香保心丸促进大鼠心室梗塞区域血管生长因子表达和血管新生4 通过建立大鼠心肌梗塞模型并分别给予麝香保心丸及对照药物干预，从在体角度证实了麝香保心丸对缺血心脏血管生成的促进作用。建立心肌梗塞模型并分别给药，6周后检测梗塞面积占左室面积百分比、梗塞边缘区VEGF、bFGF和VIII因子的含量以及血管面密度。结果显示，麝香保心丸组梗塞面积明显小于阴性对照组，梗塞边缘区VEGF、bFGF和VIII因子的含量以及血管面密度均较阴性对照组明显增加。 1.2 促进体外微血管内皮细胞形成管腔结构4 麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞形成管腔结构，与生理盐水对照组相比，麝香保心丸组在显微镜下可见内皮细胞排列成管腔结构明显增多，进而形成新生血管。 1.3 促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型上的新生血管生长5 鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型是评价药物促进血管新生作用的经典动物模型。麝香保心丸使CAM血管数比生理盐水对照组明显增加，血管分支增多。进行统计分析发现麝香保心丸能显著增加CAM模型的一、二级血管数，说明麝香保心丸能促进新生血管形成。

        2 对血管的保护作用 2.1 对血管内皮的保护作用动脉内膜结构的完整性是维持正常动脉功能的主要因素，内皮损伤被认为是AS的扳机因素。当血管内皮细胞受损或功能不良时，NO合成减少，因此，通过测定血中NO或NOs，可反映血管内皮细胞功能状况。血管内超声显像研究、血管壁一氧化氮代谢系统研究、高脂模型动物血管壁保护等研究6显示：麝香保心丸通过提高一氧化氮合酶（eNOS）基因的表达，增强血管NOS活力，保护血管内皮细胞（图1）。李祖纯等报道：将67例变异性心绞痛患者分为麝香保心丸组和异乐定两组，疗程4周，结果显示，麝香保心丸改善临床症状的总有效率为87.5%，异乐定组为87.1%，两组间无差异，而麝香保心丸较异乐定组的NO含量明显升高和内皮素显著降低（均P<0.05）。罗心平等6通过对高脂模型动物的研究显示：麝香保心丸用药后增加血浆SOD水平、保护内皮细胞和基底膜完整、抑制胶原纤维和内膜的增生，并对血管舒张功能有保护作用。 2.2 抑制血管壁炎症继动脉内皮细胞损伤、血液中的脂质成分进入血管内膜后，激发血管壁的炎症反应，并形成粥样斑块的脂质核心，炎症反应又造成纤维细胞、平滑肌细胞的增生，使得动脉壁变厚、管腔狭窄；同时，已经形成的动脉粥样斑块在炎症的作用下，可能发生破裂，激发冠状动脉血栓形成，造成动脉突然阻塞，发生急性冠状动脉综合症（ACS）。吴剑芸等7对112例急性冠脉综合征病人使用麝香保心丸治疗30天后，检测炎症反应的重要指标发现：炎症介质C-反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体（D-dimer）较对照组明显下降，同时心绞痛症状和缺血性心电图表现得到明显改善。说明麝香保心丸能有效抑制动脉壁炎症反应，阻遏动脉粥样硬化进展。 2.3 稳定易损斑块的作用易损斑块往往脂质核心大、纤维帽薄，并且局部有较多炎性细胞浸润。通过减小脂核、增厚纤维帽、减轻炎症等措施可以稳定易损斑块，防止破裂（图2）。基质金属蛋白酶（MMPs）是一类包含锌离子的内源性蛋白水解酶，对细胞外基质有很高的亲和力，可降解几乎所有的细胞外基质成分。冯培芳等8通过对40例不稳定性心绞痛患者自身交叉对照研究显示，联合使用麝香保心丸和常规治疗，病人基质金属蛋白酶（MMPs）明显低于常规治疗对照组，在培养的巨噬细胞中也发现，麝香保心丸能有效地抑制这种炎症介质的分泌和表达。使容易发生破裂的粥样斑块得到稳定。

        【临床评价】采用循证医学客观评价麝香保心丸治疗效果的研究正逐步增加，初步的临床研究提示：长期服用麝香保心丸，可改善缺血心肌的血流灌注；经过3个月以上的疗程治疗，逐步改善心肌缺血症状，减少患者胸闷、心绞痛发作频率，提高生活质量，减少心血管危险事件的发生。血管保护、促进治疗性血管新生可能发挥了作用。进一步的临床研究正在进行之中。 1.心肌缺血部位灌注改善9 受目前人体检查方法的限制，直接在冠心病患者人体证实麝香保心丸尚缺乏依据，但心脏影像学提供了一定的佐证。罗海明等报道，10例CAG或OMI病人在使用麝香保心丸治疗6个月前后进行心肌SPECT检查发现，原缺血心肌代谢得到改善，提示缺血心肌部位的血液灌注增加。治疗性血管新生作用可能在其中发挥了作用。 2.急性冠脉综合征患者长期治疗减少终点事件的发生10 在常规治疗和加用麝香保心丸治疗一年后发现，麝香保心丸组心绞痛（AP）症状得到明显改善，总有效率达88.3%； AP的缺血心电图改善（总有效率57.4%），二者均优于常规用药对照组（P均<0.05）；麝香保心丸治疗组随访一年中复发性AP、非致死性心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF），需做经皮腔内冠脉成形术/冠脉旁路移植术（PTCA/CABG），需再住院治疗的病例均较对照组明显降低（P<0.05）。由此可见：急性冠脉综合征早期就开始应用麝香保心丸每天3次，每次2丸，在一年服用期间能有效、安全地预防心血管事件发生。

        3.提高心肌梗死后病人长期生存率11 一项回顾性研究显示：从630例患者中选择56例发生心肌梗死后由于经济或心理原因不愿或拒绝进行冠脉介入治疗或冠脉搭桥术的患者，其中28例长期服用麝香保心丸组，平均随访6.69年，生存率为96％，明显高于常规治疗对照组(生存率86％,p<0.01）。治疗组在防治心绞痛发作、心肌梗死再发、心功能改善、生活质量提高、提高生存率方面明显优于临时服用或不长期服用麝香保心丸的对照组。

        【安全性】麝香保心丸的不良反应轻微，使其适合冠心病的长期治疗。25项临床研究荟萃分析显示12：共计1998例临床观察病例，1919例患者为长期服用，麝香保心丸副作用主要表现为：轻度上腹部不适（占2.1%）和唇舌麻木感（占1.3%），用药后检查血压、心率、肝肾功能、血糖、血脂、血尿常规，未见异常。动物长期毒性试验表明，使用74倍于常规剂量的麝香保心丸，没有发现主要脏器的病理及生化等指标的改变。

        【展望】祖国医学博大精深，只有使用现代的方法手段，才能逐步揭示其中的科学性。可以发现，麝香保心丸在早期，以其快速改善心绞痛症状被当作冠心病的急救药物使用，但随着现代化研究方法的应用和临床应用经验的增加，逐步明确了其促进治疗性血管新生作用、血管保护作用，从而麝香保心丸在二级预防中开始逐步体现其价值。在目前心血管药物的使用中，循证医学证据的指导正发挥越来越重要的作用，在近年麝香保心丸开展的临床研究中，也获得了部分循证医学关于早期、长期使用减少心血管危险事件的证据和安全性评价。在今后的研究中，更需要开展长时间、大样本、多中心、随机双盲的临床研究，以获得更加充分的临床用药指导依据。

【参考文献】

 1．王受益等，麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察，《中国中西医结合杂志》 1996；16（12），717－720

2．郝玉明等，麝香保心丸对急性心肌梗塞患者的心肌保护作用，《上海医药》1996；12

3．罗心平等。麝香保心丸对心肌一氧化氮合酶及左室功能的影响，《中草药》1999；（2）

4．王大英等。麝香保心丸对心肌梗死大鼠梗死面积和血管新生的作用，《中成药》2004，26（11）11，912－915

5．汪珊珊等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，《中国中西医结合杂志》2003,23(2)

6．罗心平等，麝香保心丸减少高脂血症对动脉壁损害作用的实验研究：《中国中西医结合杂志》 1998；18（8）：486－489

7.吴剑芸等，麝香保心丸与心达康胶囊治疗老年人急性冠脉综合征的疗效比较，《中西医结合心脑血管病杂志》 2004；vol 2：687-688

8. 冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，《中成药》 2004；26（suppl）：23－26

9．罗海明等。麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究，《中国中西医结合杂志》1996,16(6):325-5

10．曾群英等，急性冠脉综合征早期应用麝香保心丸临床疗效及安全性研究，《中西医结合心脑血管病杂志》 2003，4

11．梁国才，麝香保心丸长期治疗冠心病的临床疗效观察，《中成药》2004，26（sup）6－8 12．周贤刚等，麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的Meta-分析，《中成药》2004.12.15; 26(S:S): 1-6